《对源自HSP65的肽6有特异性的人源化抗体及其方法和用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《对源自HSP65的肽6有特异性的人源化抗体及其方法和用途.pdf（168页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102740877 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102740877 A *CN102740877A* (21)申请号 201080050177.2 (22)申请日 2010.09.06 CNCM I-4356 2010.08.12 61/240,218 2009.09.06 US A61K 39/00(2006.01) C12P 21/08(2006.01) (71)申请人 普罗塔布有限公司 地址 以色列耶路撒冷 (72)发明人 雅各布纳帕斯塔克 S亚伊尔 (74)专利代理机构 北京三友知识产权代理有限 公司 11127 代理人 丁香兰 庞东成。
2、 (54) 发明名称 对源自HSP65的肽-6有特异性的人源化抗体 及其方法和用途 (57) 摘要 本发明涉及人源化抗体， 所述人源化抗体特 异性结合包含由 SEQ ID NO:15 所表示的肽 -6 的 多肽， 所述肽-6 是源自 HSP65 的肽。 更具体而言， 本发明涉及用于治疗免疫相关病症的人源化抗 肽 -6 抗体、 组合物、 方法及其用途， 所述免疫相关 病症具体为炎性病症， 例如关节炎、 IBD、 银屑病、 糖尿病和 MS。本发明还提供组合了本发明的人 源化抗体和至少一种抗炎剂的联合组合物和试剂 盒， 以及所述人源化抗体在诊断试剂盒和方法中 的应用。 (30)优先权数据 (85)P。
3、CT申请进入国家阶段日 2012.05.04 (86)PCT申请的申请数据 PCT/IL2010/000731 2010.09.06 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/027349 EN 2011.03.10 (83)生物保藏信息 (51)Int.Cl. 权利要求书 7 页 说明书 80 页 序列表 42 页 附图 38 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 7 页 说明书 80 页 序列表 42 页 附图 38 页 1/7 页 2 1.一种特异性地结合包含SEQ ID NO:15的多肽的人源化抗体或其任何抗原结合片段， 所述人源化抗体包含 ： 。
4、a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 Trp、 位。
5、于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于H100B位。
6、的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 Ser、 位于。
7、 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 His、 位。
8、于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 2. 如权利要求 1 所述的人源化抗体， 所述人源化抗体包含 ： a) 重链可变区， 所述重链可变区与 SEQ ID NO:1 具有至少约 70% 同一性 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻。
9、链可变区与 SEQ ID NO:2 具有至少约 70% 同一性。 3. 如权利要求 2 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区在选自由 H10、 H11、 H12、 H13、 H15、 H19、 H41、 H49、 H74、 H75、 H79、 H81、 H82、 H82A、 H82C、 H84、 H85 和 H108 组成的组的 至少一个位置上包含置换， 且其中， 所述轻链可变区在选自由 L10、 L11、 L13、 L15、 L19、 L21、 L22、 L42、 L43、 L60、 L70、 L72、 L78、 L79、 L80、 L83 和 L100 组成的组的至少一个位置上包含 。
10、置换， 其中所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 4. 如权利要求 3 所述的人源化抗体， 所述人源化抗体特异性地结合包含 SEQ IDNO:15 的多肽， 所述人源化抗体包含 ： a)SEQ ID NO:1 所示的重链可变区， 不同之处在于 ： H10 是 Ala， H11 是 Ile 或 Leu， H12 是 Val， H13 是 Lys， H15 是 Thr， H19 是 Thr， H41 是 Ser 或 Ala， H49 是 Leu 或 Ala， H74 是 Tyr 或 Ser， H75 是 Lys， H79 是 Val， H81 是 Thr， H82 是 Met， H82A 。
11、是 Thr， H82C 是 Met， H84 是 Pro， H85 是 Val， 且 H108 是 Ser 或 Leu ； 和 b)SEQ ID NO:2 所示的轻链可变区， 不同之处在于 ： L10 是 Ile 或 Thr， L11 是 Leu， L13 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 2 2/7 页 3 是 Leu， L15 是 Pro， L19 是 Ala， L21 是 Met 或 Leu， L22 是 Ser， L42 是 Lys， L43 是 Ala， L60 是 Ser， L70 是 Asp， L72 是 Thr， L78 是 Leu， L79 是 Gln， L8。
12、0 是 Ala 或 Pro， L83 是 Phe， 且 L100 是 Gln ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 5. 如权利要求 4 所述的人源化抗体， 其中， 所述抗体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含SEQ ID NO:21、 SEQ ID NO:22、 SEQ IDNO:23和SEQ ID NO:20 中的任何一个或者它们的任何变体的氨基酸序列， 其中， 所述变体在选自由 H10、 H11、 H12、 H13、 H15、 H19、 H41、 H49、 H74、 H75、 H79、 H81、 H82、 H82A、 H82C、 H84、 H85 和 H10。
13、8 组 成的组的至少一个位置上包含置换 ； 和 b)轻链可变区， 所述轻链可变区包含SEQ ID NO:26、 SEQ ID NO:24和SEQ IDNO:25中的 任何一个或者它们的任何变体的氨基酸序列， 其中， 所述变体在选自由 L10、 L11、 L13、 L15、 L19、 L21、 L22、 L42、 L43、 L60、 L70、 L72、 L78、 L79、 L80、 L83 和 L100 组成的组的至少一个位 置上包含置换 ； 其中所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 6. 如权利要求 5 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区选自由 SEQ IDNO:21、 SEQ。
14、 ID NO:22、 SEQ ID NO:23 和 SEQ ID NO:20 组成的组。 7. 如权利要求 5 所述的人源化抗体， 其中， 所述轻链可变区选自由 SEQ IDNO:26、 SEQ ID NO:24 和 SEQ ID NO:25 组成的组。 8. 如权利要求 6 或 7 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为 SEQ ID NO:21， 所述 轻链可变区选自由 SEQ ID NO:26、 SEQ ID NO:24 和 SEQ ID NO:25 组成的组。 9. 如权利要求 8 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为 SEQ ID NO:21 且所述轻 链可变区为 SE。
15、Q ID NO:26。 10.如权利要求8所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为SEQ ID NO:21且所述轻 链可变区为 SEQ ID NO:25。 11.如权利要求8所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为SEQ ID NO:21且所述轻 链可变区为 SEQ ID NO:24。 12. 如权利要求 6 或 7 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为 SEQ IDNO:22， 所述 轻链可变区选自由 SEQ ID NO:24、 SEQ ID NO:25 和 SEQ ID NO:26 组成的组。 13. 如权利要求 12 所述的人源化抗体， 其中， 所述重链可变区为 SEQ 。
16、ID NO:22 且所述 轻链可变区为 SEQ ID NO:25。 14. 一种组合物， 所述组合物包含有效量的至少一种分离且纯化的人源化抗体作为活 性成分， 所述人源化抗体特异性地结合包含 SEQ ID NO:15 的多肽， 所述人源化抗体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met。
17、、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 Trp、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 。
18、Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于H100B位的Tyr、 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 3 3/7 页 4 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 。
19、位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 Ser、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L4。
20、7 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 His、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、。
21、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的， 所述组 合物还包含药学上可接受的载剂、 赋形剂或稀释剂。 15. 一种用于治疗或改善免疫相关病症的药物组合物， 其中， 所述组合物包含治疗有效 量的至少一种分离且纯化的人源化抗体作为活性成分， 所述人源化抗体特异性地结合包含 SEQ ID NO:15 的多肽， 所述人源化抗体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H2。
22、9 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 Trp、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于。
23、 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于H100B位的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于。
24、H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 Ser、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于。
25、 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 His、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于。
26、 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的， 所述组 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 4 4/7 页 5 合物还包含药学上可接受的载剂、 赋形剂或稀释剂。 16. 一种用于治疗或改善免疫相关病症的方法， 所述方法包括下述步骤 ： 向有需要的 受试对象施用治疗有效量的至少一种分离且纯化的人源化抗体或含有所述人源化抗体的 组合物， 所述人源化抗体特异性地结合包含SEQ ID NO:15的多肽， 其中，。
27、 所述人源化抗体包 含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于。
28、 H53 位的 Trp、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位。
29、的Asn、 位于H100B位的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 。
30、L26 位的 Ser、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于。
31、 L89 位的 His、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 17. 如权利要求 16 所述的方法， 其中， 所述免疫相关病症是自身免疫病症或炎性病症。 18. 如权利要求 17 所述的方法， 其中， 所述炎性病症是炎性关节。
32、炎。 19. 如权利要求 17 所述的方法， 其中， 所述炎性病症是炎性肠病 (IBD)。 20. 如权利要求 17 所述的方法， 其中， 所述自身免疫病症是银屑病。 21. 如权利要求 17 所述的方法， 其中， 所述自身免疫病症是糖尿病。 22. 一种使有需要的受试对象中的 IL-10 的表达和水平增加的方法， 所述方法包括下 述步骤 ： 向所述受试对象施用治疗有效量的至少一种分离且纯化的人源化抗体或含有所述 人源化抗体的组合物， 所述人源化抗体特异性地结合包含 SEQ ID NO:15 的多肽其中， 所述 人源化抗体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位。
33、于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 5 5/7 页 6 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 Tr。
34、p、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于H1。
35、00B位的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 Ser。
36、、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 Hi。
37、s、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 23. 一种联合组合物， 所述联合组合物包含至少一种分离且纯化的人源化抗体和至少 一种抗炎剂， 其中所述人源化抗体特异性地结合包含 SEQ ID NO:15 的多肽， 所述人源化抗 。
38、体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 。
39、Trp、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于。
40、H100B位的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 S。
41、er、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 6 6/7 页 7 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L7。
42、1 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 His、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 24. 如权利要求 23 所述的联合组合物， 其中， 所述抗炎剂选自由以下物质组成的 组 ： 甲基强的松 (。
43、MPS)、 抗 TNF 剂、 依那西普 (Enbrel)、 英夫利昔单抗 (Remicade)、 阿达 木单抗 (Humira) 和赛妥珠单抗 (Cimzia)、 抗 IL-6 剂、 托珠单抗 (Actemra)、 抗 IL-1 受 体剂、 kineret( 阿那白滞素 )、 CTLA-4-Ig、 阿巴西普 (Orencia)、 抗 CD20 剂、 利妥昔单抗 (MabThera;Rituxan)、 氨甲喋呤、 任何皮质类固醇衍生物和诱导任何信号传导途径的任何 抗炎剂。 25. 一种用于在患有免疫相关病症的受试对象中获得疗效的试剂盒， 所述试剂盒包 含 ： i. 至少一种分离且纯化的人源化抗体。
44、或其任何抗原结合片段或其药学上可接受的衍 生物， 和药学上可接受的载剂或稀释剂， 上述物可选地为第一单位剂型 ； ii. 至少一种抗炎剂， 和药学上可接受的载剂或稀释剂， 上述物可选地为第二单位剂 型 ； 和 iii. 用于容纳所述第一剂型和第二剂型的容器装置 ； 其中所述人源化抗体特异性地 结合包含 SEQ ID NO:15 的多肽， 所述人源化抗体包含 ： a)重链可变区， 所述重链可变区包含位于H22位的Cys、 位于H23位的Ser、 位于H26位 的 Gly、 位于 H27 位的 Phe、 位于 H28 位的 Ser、 位于 H29 位的 Leu、 位于 H30 位的 Ser、 位于。
45、 H31 位的 Thr、 位于 H32 位的 Ser、 位于 H33 位的 Asn、 位于 H34 位的 Met、 位于 H35 位的 Gly、 位于 H35A 位的 Val、 位于 H35B 位的 Gly、 位于 H48 位的 Leu、 位于 H50 位的 His、 位于 H51 位 的 Ile、 位于 H52 位的 Leu、 位于 H53 位的 Trp、 位于 H54 位的 Asn、 位于 H55 位的 Asp、 位于 H56 位的 Ser、 位于 H57 位的 Lys、 位于 H58 位的 Tyr、 位于 H59 位的 Tyr、 位于 H60 位的 Asn、 位于 H61 位的 Pro、。
46、 位于 H62 位的 Ala、 位于 H63 位的 Leu、 位于 H64 位的 Lys、 位于 H65 位的 Ser、 位于 H92 位的 Cys、 位于 H95 位的 Met、 位于 H96 位的 Gly、 位于 H97 位的 Gly、 位于 H98 位的Tyr、 位于H99位的Tyr、 位于H100位的Gly、 位于H100A位的Asn、 位于H100B位的Tyr、 位于 H100C 位的 Gly、 位于 H100D 位的 Tyr、 位于 H100E 位的 Tyr、 位于 H100F 位的 Ala、 位于 H100G位的Met、 位于H101位的Asp和位于H102位的Tyr， 且可选地。
47、包含位于H49位的Leu、 位于 H74 位的 Tyr、 位于 H11 位的 Ile、 位于 H41 位的 Ser 和位于 H108 位的 Ser 中的至少一 个 ； 和 b) 轻链可变区， 所述轻链可变区包含位于 L1 位的 Gln、 位于 L23 位的 Cys、 位于 L24 位 的 Thr、 位于 L25 位的 Ala、 位于 L26 位的 Ser、 位于 L27 位的 Ser、 位于 L27A 位的 Ser、 位于 L28 位的 Val、 位于 L29 位的 Ser、 位于 L30 位的 Ser、 位于 L31 位的 Ser、 位于 L32 位的 Tyr、 位于 L33 位的 Leu、。
48、 位于 L34 位的 His、 位于 L47 位的 Trp、 位于 L50 位的 Ser、 位于 L51 位的 Thr、 位于 L52 位的 Ser、 位于 L53 位的 Asn、 位于 L54 位的 Leu、 位于 L55 位的 Ala、 位于 L56 位的 Ser、 位于 L71 位的 Tyr、 位于 L88 位的 Cys、 位于 L89 位的 His、 位于 L90 位的 Gln、 位于 L91 位的 Tyr、 位于 L92 位的 His、 位于 L93 位的 Arg、 位于 L94 位的 Ser、 位于 L95 位的 Pro、 权 利 要 求 书 CN 102740877 A 7 7/。
49、7 页 8 位于 L96 位的 Pro 和位于 L97 位的 Thr， 且可选地包含位于 L21 位的 Met、 位于 L10 位的 Ile 和位于 L80 位的 Ala 中的至少一个 ； 其中， 所述位置是根据 Kabat 编号系统确定的。 26. 如权利要求 25 所述的试剂盒， 其中， 所述抗炎剂选自由以下物质组成的组 ： 甲 基强的松 (MPS)、 抗 TNF 剂、 依那西普 (Enbrel)、 英夫利昔单抗 (Remicade)、 阿达木单 抗 (Humira) 和赛妥珠单抗 (Cimzia)、 抗 IL-6 剂、 托珠单抗 (Actemra)、 抗 IL-1 受体 剂、 kineret( 阿那白滞素 )、 CTLA-4-Ig、 阿巴西普 (Orencia)、 抗 CD20 剂、 利妥昔单抗 (MabThera;Rituxan)、 氨甲喋呤、 任何皮质类固醇衍生物和诱导任何信号传导途径的任何 抗炎剂。 27. 一种用编码权利要求 1 所述的人源化抗体的表达载体转化或转染的宿主细胞系。 28. 如权利要求 27 所述的宿主细胞系， 其中， 所述细胞系表达人源化抗体， 所述人源化 抗体具有包含由 SEQ ID NO:21 所表示的氨基酸序列的重链可变区和包含由 SEQ ID NO:26 所表示的氨基酸序列的轻链可变区。 29. 一种嵌合单克隆抗体， 所述嵌合单克隆抗体特异。
